Introducción: La aparición de resistencia a los medicamentos es una amenaza para muchos programas de intervención de enfermedades infecciosas. La lucha contra la lepra ha sido un éxito, en gran parte, por el desarrollo de la poliquimioterapia (PQT). La combinación de la dapsona, la rifampicina y la clofazimina ha sido un factor importante para reducir la incidencia de la enfermedad, luego se observa una meseta en el número de casos en tratamiento y una reducción más lenta de los mismos.Objetivo: Caracterizar la resistencia a la poliquimioterapia en pacientes con Lepra.Métodos: Se realizó una recopilación de datos en artículos disponibles en: PubMed, Medline, Scielo, OMS utilizando los descriptores: Lepra, Mycobacterium leprae, resistencia a la poliquimioterapia  Resultado: Existen criterios clínicos que sugieren la posibilidad de resistencia bacilar y paraclínicos (bacteriológicos, histopatológicos y moleculares) que confirman la misma. La disminución de la eficacia de la dapsona se reporta desde que se utilizaba como terapia única. El caso de la rifampicina genera mayor preocupación, ya que es el único medicamento bactericida del esquema de tratamiento vigente. La resistencia a la clofazimina sigue siendo rara.Conclusiones: La resistencia a la poliquimioterapia se considera como una emergencia, más aún, cuando el tratamiento farmacológico es la estrategia de control de la misma. Es importante para el médico de atención primaria y secundaria saber detectar a tiempo casos de lepra, así como las evoluciones tórpidas que pueden sugerir posible resistencia al tratamiento.Palabras clave: Lepra, resistencia medicamentosa, poliquimioterapia.